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» 2020年07月23日 18時30分 公開

世界を「数字」で回してみよう(64)番外編:あの医師がエンジニアに寄せた“コロナにまつわる13の考察” (2/13)

[江端智一,EE Times Japan]

【考察1】「抗体検査」とその「検査結果」に関する“世間のありふれた誤解”について考えてみる

 多くの方は、

(1)コロナウイルスに感染さえすれば、コロナウイルスへの抗体ができる
(2)コロナウイルスへの抗体ができれば、二度とコロナ感染することはない
(3)感染したとしても、自覚症状なしにいつの間にか抗体を獲得している「幸運」なケースがある

と、思っているかもしれません。確かに、この考え方は、大きくは間違っていません。

 まず抗体についておさらいしますと、抗体とは「体を病気から守る働き(=免疫)で重要な働きをする武器」の一つです。抗体は体の外からやってくる病原体や異物(=抗原)を認識し、特異的に取り付くことで「こいつは体に害をなす悪いやつだ」という目印になります。

*)江端ツッコミ:私の頭では「抗体 = 新型コロナウイルスと闘うやつ = 良い奴」「抗原 = 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)本体 = 悪い奴」と文字変換しています。

 抗体が抗原を認識することで、ヒトは「免疫応答」=「病原体の排除シーケンス」を開始するのです。ですので、有効な目印(抗体)が大量にあれば、外から侵入した異物や病原体を素早く見つけ出せます。つまり、感染が成立する前に排除したり、たとえ感染しても軽症で済むのです。

 さて、上記を踏まえた上で、2カ月ほど前(2020年5月3日)の米国ニューヨーク州で、1万5000人の被験者での結果、「抗体保有率が高かった(12.3%)」という結果が出ていました。これはどのように解釈されるべきでしょうか。これらの12.3%の人は、『コロナウイルス感染の恐怖から解放されて、ラッキー』なのでしょうか。もしそう思われているのであれば……、

 はっきり申し上げますが ―― “甘い”

 まず、前提として「ウイルス感染の成立」について軽くおさらいしておきます。

 抗体の有無以前に、ウイルス感染の成立には、(1)感染経路と(2)ウイルス量と(3)各個人の持つ抗ウイルス免疫がかけ算で影響しています。

 有名な例を挙げると、HIV感染成立の条件が分かりやすいでしょうか(HIV感染における(1)と(2)の例は長くなるので詳しくはこちらの日本内科学会雑誌をご覧ください)。

 SARS-CoV-2に置き換えて簡単にまとめると、“健康体のヒト”が”極少量”のSARS-CoV-2に曝露(ばくろ)*)しただけの場合、感染の確率は決して100%ではなく、量に依存して確率が下がる、ということです。

*)江端ツッコミ: 私の頭では「SARS-CoV-2に曝露」は「新型コロナウイルスを浴びる」と変換されています。

 ここに、「ソーシャルディスタンス」の意義があります。もし少量のウイルスで問答無用で感染するようであれば、感染のしやすさの指標である基本再生産数R0(後で詳述します)はかるく2桁を超え、人類は既に億単位の死亡者を出しているはずです。

 問題となるのは、短時間の大量の新型コロナウイルスの「集中豪雨」です。

 ソーシャルディスタンスやマスク、換気などの対策を取らない状況では、どうしてもコロナウイルスの集中豪雨を喰らうことになります。この「集中豪雨」をなるべく「小雨」にするにはどうするべきかを検討するために、スーパーコンピュータ「富岳」による飛沫シミュレーションが行われ、フェースマスクやガラスやプラスチックのついたての効果検証が行われているわけです。

 不運にもコロナウイルスの集中豪雨に遭遇した場合には、各個人の体内に備わっている前記(3)「抗ウイルス免疫」(=T細胞免疫系+B細胞免疫系)では対応しきれなくなり、COVID-19に罹患してしまうことになります。

 ヒトの免疫がもともと持っている抗体の種類はすさまじく、なんと1016〜1018種類にも及ぶ潜在的多様性を持っているとされています(参考:Nature Research)。そして、その中から病原体に反応する抗体が特異的に抗原と反応し、細胞性免疫や液性免疫を介して異物を排除する方向に働きます。

 ですので、ごくわずかのウイルス曝露の場合には、前記(3)の働きにより、初回ウイルス曝露にもかかわらず感染しないで済む可能性もあります。

 また、ウイルス曝露により新型コロナウイルスに感染してしまい、その後運よく生き残った人は、上記の膨大な種類の抗体の中から新型コロナウイルスに反応する抗体群が大量生産されて、体内にストックされます。

  私たちが「COVID-19罹患後に抗体ができる」と呼んでいる現象は、某アニメの用語を引用するのであれば、

(1)1回目のSARS-CoV-2感染(ファーストインパクト)によって、既に体の中に装備されていた新型コロナウイルス専用の抗体群が選別&大量生産される

(2)2回目以降のSARS-CoV-2曝露(セカンドインパクト)に対する迎撃体制ができる

ということです。



 前項までで、抗体の多様性と特異性についてざっとお話ししました。ところが ―― 抗体には、「非特異的な反応」というものがあるのです

 抗体を利用した実験手法の一つに、「免疫組織化学染色」というポピュラーな方法があります。

 これは、1)見たい抗原に対する抗体を細胞や組織にぶっかけて、2)抗体を光らせたり、抗体に色を付けたりさせることで、「あ、光った(あるいは色が変った)」→「そこに見たいものがあるハズだ」と、まあ、そんな感じで抗体の特異性を信じて見たいものがそこにあるかどうかを確認するのですが……。

 生体組織のスライド標本に対して抗体を用いた免疫組織化学染色を行ったことがある研究者は、

「なんで特異的な染色結果がでないんだ……」
「なんで染まるはずのない場所が染まるんだ……」
「え?データシート上は絶対染まるはずなのに、染まらないだって??」

と、日常的に頭を抱え続けています。

 「非感染者でも、抗体検査で疑陽性になることがある」という現象は、抗体を用いた研究を行ったことがある研究者にとっては、実感として「当たり前」なのではないでしょうか。

 もしも電気工学系でデータシートにない意味不明な挙動を示すテスターが納品されたら、問答無用で返品だと思いますが、この点、生物を扱う科学はとてもいいかげんです。

 抗体に関しては、データシートに無い反応が出ることを織り込み済みで試薬を買わざるを得ないのです。結果の解釈に本気で苦しみます。

 ですので、個人的には「抗体検査だけで、コロナウイルスに感染したかどうかを、正確に知ることはできない」と思っています。

 また、検査の精度によっては、抗体検査に用いる抗原(染色体に色を付ける試薬など)に問題がある場合にも、無関係な抗体をくっつけてしまいます(こちらについてはメーカーでコントロールを取っているはずなので、本来、無いはずですが)。

 取りあえず、これまで散々実験用の抗体のメーカーにだまされ続けてきた身としては、以下の事項までカッチリ確認してもらわないと、その抗体反応を信じられません。

(1)「昨年(2019年)夏以前に保存されていた血清では反応が見られないこと→昨年の夏には新型コロナウイルスは出回っていなかったはずだから(当然ですが)」

(2)「コロナ感染が確定している患者の血液で、高確率で抗体反応が見られること→新型コロナウイルス感染から回復した人で抗体反応が出ていなければ、そもそも抗体試験を行う意義が問われるから(これについては中和抗体ができにくい人も存在するらしく、話がややこしい)」

 最低でも上記(1)(2)がそれなりの確からしさで確認できない限り、「私はその抗体検査では、COVID-19によって産生された抗体とは信じない」です。

 ただ、非特異的な反応であっても、その抗体がCOVID-19の重症化を防ぐという可能性までは、私は、否定しません。

 どの反応が効いてくるかは、結局のところ、

検査で抗体が陽性だった人を追跡し、その期間にCOVID-19に再感染するかどうかをモニタリングすれば、ある程度はっきりします(再感染したら、抗体の陽性反応は”デタラメ”だった、もしくは“COVID-19罹患後には必ずしも中和抗体ができるとは限らない”ということを意味します)

抗体陰性だった人が感染後に抗体が陽性化するかどうかをモニタリングしても良いです(感染したら、その陰性反応は”正確”だったということになります)

 加えて、また、その際には抗体の有無で重症度の分布に差があるかどうかのデータも取って欲しいです。まあ、私が思い付くようなことは必ずNIH(米国衛生研究所)がやってくれているはずなので、報告を待ちたいと思います。

 ところで、先日、日本の3都市で無作為抽出による抗SARS-CoV-2抗体の保有率チェックが行われました(2020年6月18日付日経新聞)。

 結果は、ざっくり「1000人に1人前後」の陽性率といったところです。このときに採用された調査方法は2メーカーのそれぞれのキットで両方とも陽性となったものを真の陽性として統計を出しています。

 厳密といえば厳密ではあるのですが、厳密すぎないかなぁ、と心配になります。

 逆に偽陰性(抗体を持っているのに、持っていないと判断されるとこと)が多発してないかなぁ……と思って調べてみると、ちゃんと片方だけが陽性のパターンがどれくらい存在しているかも公表されていました

 片方だけ陽性は、両方陽性の3倍〜8倍程度存在するようです*)

*)江端ツッコミ:シバタ先生。念の為に確認しますが、1.3〜1.8倍ではなくて、3倍(300%)〜8倍(800%)なんですよね? これって、データエンジニアとしての私の立場であれば、両方の検査キットを「役立たず!」と叫んで、ゴミ箱に捨てるレベルですが。

*)シバタ返信:こちらの資料から算出しました。私の計算、合ってますよね? 陽性数が少ないので、たった数人の差で数倍の差がついてしまっているのは確かです。

*)江端再ツッコミ:分かりました。陽性反応の人数が少なすぎる(2人とか、4人とか、5人とか)のですね。このデータなら、厚生労働省の算出方法は妥当だと思います(私でも、同じアプローチをしたと思う)。検査キットもゴミ箱から机の上に戻します。

 参考値として第3のキットMの数値も出ていますが、これはキットA、キットRの両方陽性の10倍〜36倍の陽性数をたたき出しておりました。

 恐らくはキットA陰性かつキットR陰性にもかかわらずキットMのみで陽性などという例も観測されたのではないでしょうか。信頼度や検査の意義などの言い訳が大変で収集が付かなくなりそうなので厚労省の担当者の判断で「参考値にとどめておこう」となったのではないかなぁ……と勘ぐりたくなりましたが ――。

 決して厚生労働省がいい加減と言うわけではないのです。やるべき試験はきちんとしています。抗体検査の意義を明らかにするために、厚労省はこの検体を利用して中和試験を追加で実施しています(参考)。

 「中和」とは「抗体によってウイルスの感染能力を消失させること」ですので、中和能力がある抗体を持っていれば「再びCOVID-19に罹患することは無い」と言えます(もちろん、中和能力を超えるウイルスに曝露した場合には感染があり得ますが)。

 結果は、「キットA、キットRともに陽性であった血清のみが、ウイルス中和能力(感染抑止能力)を有する」というものでした。つまり、どちらか片方の検査しかしなければ、検査陽性のうち中和抗体を持つ人は、3分の1〜8分の1程度しかいないかもしれない、ということです。

 どうやら、免疫獲得証明書を発行するためには、複数の抗体検査での陽性を確認する必要があるようです。そして、片方陽性かつ片方陰性をどう評価するかですが……見方によって「未感染の疑陽性」と判断するのか、「既感染の偽陰性」と判断するか、悩ましいところです。

 もし片方陽性かつ片方陰性の例が「既感染の偽陰性」を意味するとしたら……「既感染のうち有効な抗体を獲得できるのは実は少数」と解釈できる可能性も否定できません。

 もちろん、既感染者に中和能力を持つレベルの液性免疫(B細胞系、抗体が関与)がつかなくても、メモリーT細胞(T細胞系、次回の細胞性免疫に関与)*)にはきっと記録が残るはずですので、次回の感染では軽症で済む可能性はあります。

*)江端ツッコミ:B細胞とT細胞については、これの図1と図2が参考になるかもしれません。

 「中和抗体が無い」「感染後に早期に抗体が消滅する」ことは、「SARS-CoV-2への免疫を全く獲得しなかった」もしく「全て失った」ということと必ずしもイコールではないのです。

 このあたり、分かりにくくて大変申し訳ありません。人間の免疫は、複数段構えになっているので、慣れていないと考えるのが大変です。「免疫の暴走」や「長期続く後遺症」などもこの複雑な免疫機構が関与していると考えられていますが、今回は考察を省きます。

 結局のところ、われわれはまだ抗体検査の意味を明確に評価するに足る材料を持っていないということだと考えています。

 蛇足かも知れませんがあの山中(伸弥)先生のコロナ特集ページに、厚生労働省と日赤が協力して合計1500の献血サンプルを使った抗体検査の検証を行った結果について記載がありました。

 簡単に結果を紹介させていただきますと、「5つのキットで共通して陽性であったのは1人のみ。陰性陽性が入り乱れていて解釈困難」「流行前の時期でさえも陽性を検出した」、さらには、検査結果として公表されていたPDFファイルへのリンクが厚生労働省のHPから削除されているという、なんともすさまじいものでした。

 まとめとしては、「抗体検査なんて、その程度のものだ」と思って頂ければと思います。

 冒頭の米国における抗体検査の結果を思い出していただき、その数字の持つ意味の曖昧さについてご納得いただけましたでしょうか?

 ちなみに、山中先生のページの元になった情報は以前はこのURL(https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000630744.pdf)で結果が参照できたようです。残念ながら現在はリンクがつながりません。せっかくのデータなのですから、どんなに酷くて矛盾に満ちたものだったとしても、事実を公表して頂きたいものです。

 私は、検査担当者は絶対に責めません。たとえ検査に数百万をつぎ込んでいたとしてもです。悪いのは特異的な反応を示さない抗体検査キットを、さも「有用な検査」ですと悪びれもせずに言い切って、高額で売りつける海外のメーカーです。

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